农药原药等同性评价：含义、比对资料与两阶段认定

农药有效成分以原药（TC）或母药（TK）的形式流通：它们是生产过程得到的物料，由有效成分及其伴生杂质组成 [1]。FAO/WHO 手册引用《国际农药管理行为准则》的定义：等同性是指对不同生产商生产的、被认为相似的原药，在杂质和毒理学特征以及理化性质上的相似程度作出判定，以评估它们是否具有相近的风险水平 [1]。本文依据该手册第三版（2025 年）[1] 和欧盟指南文件 SANCO/10597/2003 [2]。

1. 为什么要做等同性评价

化学杂质是有效成分生产过程中产生的副产物，或在加工、储存过程中由有效成分衍生的物质 [1]。会生成哪些副产物，取决于物料是怎样生产的：欧盟指南指出，显著杂质可能直接来自所用的化学合成工艺和条件，也可能来自生产过程中的交叉污染 [2]。因此，FAO/WHO 手册要求，不同生产点的工艺路线不同、或生产商不同时，应分别确定杂质组成 [1]。

批准一个农药所依据的危害数据，是用某一份参照原药做出来的。英国监管机构把等同性评价的目的表述为：确保新来源与参照来源等同，或其危害不高于参照来源 [3]。FAO/WHO 标准也遵循同一逻辑：标准不适用于其他生产商的产品，也不适用于以不同工艺生产的产品，除非这些产品已被评定为等同 [1]。

新来源并不只指新公司。欧盟指南还把从中试规模转为工业化生产、改变生产方法或生产地点视为不同来源 [2]。英国监管机构另把技术规格的变化列入，例如发现了新的相关杂质或显著杂质 [3]。

2. 参照基准：比对资料

每一次等同性判断都是比较，因此需要一个基准。在 FAO/WHO 体系中，这个基准是比对资料（reference profile）：原药最初标准所依据的纯度与杂质、毒理学和生态毒理学资料，通常对应毒理学和生态毒理学资料最完整的那份原药 [1]。与之配合的是参照标准，即现行公布的 FAO 或 WHO 标准，它是判定同期或后继生产商原药等同性的首要依据 [1]。

后来被判定为等同的原药，其数据不会用来修改比对资料，但 JMPS 对标准进行再评审后，新的比对资料可以取代旧的 [1]。同一生产商在多个地点生产时，每个地点都需提供 5 批次数据，并指定其中一个地点的资料为比对资料 [1]。欧盟指南使用“参照来源”一词，指风险评估所依据、并已由欧盟委员会作出监管决定的来源；参照来源不止一个时，新来源只要对照其中一个满足标准，即视为等同 [2]。

3. FAO/WHO 等同性认定如何进行

联合国粮农组织/世界卫生组织农药标准联席会议（JMPS）评估危害，是为了确定哪些杂质属于相关杂质、为其设定限量，以及判定等同性；它不评估有效成分本身的危害 [1]。

等同性按两个阶段认定 [1]。第一阶段核查：该原药是否符合现有的 FAO/WHO 标准，以及对其生产工艺、杂质组成和细菌体外致突变试验结果的评审是否满足下表所列第一阶段条件；已纳入标准的原药更改生产工艺时，也按同样办法认定 [1]。第一阶段既不能确认等同、也不能确认不等同时，进入第二阶段，把毒理学资料以及必要时的生态毒理学资料与比对资料相比较 [1]。

第一阶段会考虑主管登记机构对申请原药的评审意见 [1]。原药虽未严格通过上述检验、但 JMPS 认为其质量可以接受或有所提高时，可考虑修订现有标准 [1]。制剂随原药而定：所用原药已被判定为等同、且符合同一标准的常规制剂，一般视为等同；微囊悬浮剂等缓释制剂可能需要补充证据 [1]。

4. 决定结果的是相关杂质

手册对相关杂质的定义是：农药生产或储存过程中产生的副产物，与有效成分相比，对健康或环境具有毒理学意义、对处理作物产生药害、导致粮食作物污染、影响农药稳定性，或引起其他不良影响 [1]。

相关性是相对的：由于是相对有效成分的危害来判断，同一种化合物在一种农药中可能是非相关杂质，在另一种农药中却是相关杂质 [1]。默认情况下，杂质在原药中的浓度达到其最高可接受限量的 10% 即属相关杂质；对于 GHS 1A 或 1B 类致突变物和致癌物，这一阈值为 0.1 g/kg [1]。相关杂质只存在于某些原药中；手册举例指出，马拉硫磷原药和制剂中已确认 4 种相关杂质 [1]。

这正是等同性与 FAO 标准概念的衔接点。FAO 标准的作用是提供一个国际参考，用于在监管或商业往来中判断产品质量 [1]。标准公布有效成分最低含量，以及相关杂质的名称和最高限量；非相关杂质的信息保密 [1]。标准中只能列入相关杂质 [1]，其实测平均含量不得超过声明的最高限量 [1]。出现新的相关杂质，或已有相关杂质的限量提高，就需进入第二阶段 [1]。

5. 通常涉及的数据

第一阶段数据包括有效成分的鉴别和理化性质、生产工艺路线、最低含量、杂质限量、相关杂质信息、有意添加的成分以及细菌体外致突变试验数据 [1]。主要内容如下：

• 生产工艺路线：所用溶剂、中间体和催化剂，以及工艺描述（不含工程细节），使评审人能核查所称纯度是否合理 [1]。
• 5 批次分析：含量 ≥1 g/kg 杂质的生产最高限量，须由至少 5 个典型批次的分析数据支持；近期的 5 批次研究须符合良好实验室规范（GLP）[1]。
• 低于 1 g/kg 的相关杂质：其限量同样须由至少 5 个典型批次的数据支持 [1]。
• 未鉴定部分：原药中未鉴定或无法解释的部分一般不应超过 20 g/kg [1]。
• 最低含量：手册建议采用 5 批次平均值减 3 倍标准偏差，其他有充分依据的方案也可接受 [1]。
• 原始研究报告：批次分析数据和致突变数据须提供原始报告 [1]。

第二阶段数据包括皮肤和眼睛刺激性、皮肤致敏性，以及 JMPS 认为必要时的啮齿动物 28 天或 90 天重复剂量试验 [1]。只有在申请的最低纯度低于 990 g/kg、且参照原药不属于 1 类眼或皮肤刺激物时，才需要刺激性试验 [1]。第二家生产商不再必须提供急性经口、吸入和经皮毒性试验，手册将此与动物福利相联系 [1]。

6. 其他框架

中国

中国的《农药登记资料要求》（农业部公告第 2569 号，自 2017 年 11 月 1 日起施行）对相同原药的定义是：申请登记的原药与已取得登记的原药相比，有效成分含量和其他主要质量规格不低于已登记的原药，且含有的杂质产生的不良影响与已登记的原药基本一致或小于已登记的原药 [5]。申请相同农药登记应进行相同农药认定，认定规范见该要求附件 10；化学农药原药的产品化学资料包括全组分分析试验报告和杂质形成分析 [5]。

欧盟

欧盟指南文件 SANCO/10597/2003 为依据（EC）第 1107/2009 号法规第 38 条，对照参照来源评估新来源原药规定了统一程序。我们能找到的最新修订版为 2012 年 7 月 13 日的第 10.1 版，它是欧盟委员会的工作文件，无意产生法律约束力 [2]。如果新来源因其杂质产生的有害影响与参照来源相同或更小，即视为等同 [2]。

第一阶段条件为：认证的最低纯度不低于参照来源；无新杂质；相关杂质限量不提高；非相关杂质限量的超出幅度，在参照限量不超过 6 g/kg 时不超过 3 g/kg，高于 6 g/kg 时不超过 50%。这些量化条件以 FAO/WHO 手册为依据 [2]。最低纯度较低的来源判为不等同，需单独做风险评估；第一阶段无法定论的其他情形进入第二阶段，急性毒性数据相差不超过 2 倍视为等同，但危害分级加重则不能认定等同 [2]。该指南不适用于微生物，也不适用于植物提取物等组成不明确的物质 [2]。

OECD

FAO/WHO 手册指出，OECD 在其登记协调建议中引用 FAO 和 WHO 标准，手册第二阶段的重复剂量试验参照 OECD 测试准则 407 和 408 [1]。OECD 自身的等同性指南（2018 年）只针对微生物农药，适用于已获批准的微生物同一菌株的变更 [4]。

7. 对采购仿制原药的意义

等同性属于某个来源，而不属于某个有效成分名称。FAO/WHO 标准只适用于其原药已经过评估的生产商的产品，生产工艺发生重大变化时须由 JMPS 重新评估 [1]。监管机构同样把新的生产地点、工艺或生产规模视为新来源 [2][3]。使用已评估原药的制剂企业须声明原药来源，并承诺改用其他来源时通知 FAO 或 WHO [1]。

对采购方而言，标准中公开的条款是有效成分最低含量和相关杂质限量；等同性判定背后的其余杂质组成是保密的 [1]。等同性也有边界：等同产品不一定适合相同用途，也不一定药效相同，等同仅表示它们符合相似的基本质量标准 [1]。可用于哪些作物、用途和用量，由各目标国家的登记决定。

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